“我不是可以‘躺平’的性格，作为世界大国，中国一定要有自己强大的生物医药产业。”

怀揣这一信念，2021年，拥有近30年创新药开发经验的沈小宁，创立了瑞孚医药科技（广州）有限公司（以下简称“瑞孚医药”），瞄准未被满足的临床需求。就在一年前，作为联合创始人及核心高管，他见证了江苏艾迪药业股份有限公司登陆科创板的高光时刻。在外人看来，沈小宁正立于事业巅峰，而他却选择了重新出发。

原始创新的路上，有预想不到的艰辛，也有计划之外的馈赠。凭借一次看似“无心插柳”的发现，团队成功构建了全球首创的碳环核苷修饰（cLNA）技术平台，从而打破国际巨头的专利壁垒，走出一条国产小核酸药物的突围之路。

意外闯入小核酸赛道

成立瑞孚医药，沈小宁的想法很直接：依托自己在国际、国内小分子创新药领域积累的丰富经验，创立了一家国内领先的抗病毒小分子化药研发公司，聚焦小分子核苷类似物的开发。

然而，科学最美妙的地方，往往藏在计划之外的偶然里。

在一次常规的化合物合成与筛选过程中，团队无意间获得了一种全新的人工合成核苷单体，并将其命名为“碳环核苷（cLNA）”。正是这个意外发现，让沈小宁和团队做出了一个大胆的决定：暂停所有正在推进的小分子项目，全情投入小核酸药物领域。

要理解瑞孚医药的技术价值，首先需认清小核酸药物的本质。

小核酸药物技术被业界公认为“第三次制药技术革命”，与传统小分子药物作用于蛋白质层面不同，小核酸药物通过精准调控或关闭特定基因的表达，从源头上抑制疾病相关蛋白的生成。

然而，梦想照进现实总是充满障碍。小核酸药物要想真正在人体内起效，必须弥补两个致命短板：容易被体内的核酸酶识别并分解，以及难以穿越细胞膜进入目标细胞内部。

瑞孚医药的碳环核苷技术，正是为破解这两大痛点而生。传统天然核苷存在一个结构性弱点——五元糖环上的氧原子，它如同一枚“标签”，让核酸酶能够轻松识别并分解这些外来分子。而瑞孚的cLNA技术，则用一种更稳定的亚甲基碳链替换了氧原子。

“这带来两大好处，”沈小宁解释道，“一是稳定性大幅提升，药物能顺利抵达靶组织而不被中途降解；二是表面极性降低，更易进入细胞内部。”

通俗地讲，如果把小核酸药物比作一名需要深入敌后的“特种兵”，那么cLNA修饰就相当于给它穿上了一件“隐身衣”——既能在核酸酶的“围攻”中存活下来，又能更轻松地突破细胞膜这道防线，进入目标区域。

此外，在碳环核苷的基础上，瑞孚团队还开发了全新的递送策略：为药物量身打造专属“交通工具”，将其安全、精准地运送到正确的组织或细胞，并帮助它进入细胞内部。

跟随者剑指“同类最佳”

事实上，涌入小核酸药物赛道的国内外企业已不在少数。“我们不是这个领域的开拓者，更像是一个跟随者。但是，我们想把它做到‘同类最佳’，因为这个市场足够大，现有药物也有优化的空间。”沈小宁坦言。

与绝大多数同行沿袭国际巨头技术路线不同，瑞孚医药基于碳环核苷技术——该技术适应症广、成药性高、用药频率低，构建了拥有独立知识产权的RF-Med®小核酸药物技术平台，并将研发矛头对准了临床需求最迫切、市场规模最庞大的三大慢病领域：乙肝、肥胖和高血压。

目前，全球约有2.96亿慢性乙肝感染者，中国约8600万例，近年中国每年新发感染人数约100万。要解决乙肝临床治愈的最大难点，在于清除患者体内的乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）。这种cccDNA就如同乙肝病毒的“种子”，进入人体后会藏匿在肝细胞的细胞核中。目前的乙肝治疗药物，大多只能像割草一样清除病毒的表面复制病灶，却无法拔除细胞核内的这颗“种子”。一旦停药，病毒便会再次复制、病情随即反弹。

今年4月，瑞孚医药正式提交乙肝小核酸药物RF2011的临床试验申请。“GSK的药物是一周注射一次，我们的临床前数据显示，RF2011很有可能做到两周甚至三周一次。”沈小宁透露，“同样是24周疗程，RF2011注射次数能从24针减少到12针甚至8针。对于患者来说，这是巨大的福音。”

与此同时，瑞孚医药坚持自主研发与合作研发并举，正与知名制药企业就高血压、减肥适应症管线展开深入沟通与合作洽谈。

2026年或将成为小核酸药物实现乙肝功能性治愈的“商业化元年”。5月28日，葛兰素史克（GSK）在欧洲肝病学会年会上公布了反义寡核苷酸（ASO）药物贝普若韦生两项全球III期临床试验结果。数据显示，整体研究人群可实现19%的显著功能性治愈率，病毒活性较低患者的功能性治愈率可达26%，而仅接受标准治疗的患者为0%。

近年来，以司美格鲁肽为代表的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，凭借显著的临床减重效果，成为全球市场追捧的“减肥神药”。然而，该类药物的副作用不容忽视：停药后体重易反弹，治疗一年肌肉减少30%-40%。后者对老年人尤其危险——肌肉流失意味着跌倒风险增加、生活质量下降。瑞孚RF2118则另辟蹊径，这是一款靶向肝脏INHBE基因的siRNA药物，能通过促进脂肪降解、保留肌肉的方式实现健康减重。

高血压是全球第一大慢性病，全球患者约13亿。传统降压药需要每日服用，患者依从性差，忘记吃药、擅自停药的现象非常普遍，直接导致心脑血管事件风险增加。小核酸药物的长效特性，为解决这个问题提供了全新思路，瑞孚RF1926有望实现“一针稳定控制血压长达6个月”的突破性效果。

“红土地”里长出创新梦

走进位于南京栖霞高新区的江苏生命科技创新园，瑞孚医药的全资子公司——南京红地生物科技有限公司便坐落于此。这里也是瑞孚医药唯一的技术研发中心。

在实验台前的玻璃上，研发人员随手写下的“DCM:MEOH”“PE:EA”等字符清晰可见。这些在外人看来如同密码般的简写，正是小核酸药物合成与纯化过程中的关键参数。

南京市创投集团未来天使投资部相关负责人介绍，瑞孚医药是国内小核酸赛道具备自主核心技术与差异化竞争力的创新企业，肩负着突破国外专利垄断、实现重大慢病基因药物国产替代的使命。其价值主要体现在四个方面：一是赛道空间大、国产替代需求迫切。小核酸药物正从罕见病向高血压、乙肝等大适应症拓展，国内尚无自主研发药物上市，市场被进口产品垄断，发展潜力巨大。二是核心技术壁垒突出。公司自主研发的cLNA修饰平台，在稳定性、亲和力、长效性上优于国际主流技术，且拥有独立专利家族，具备平台化拓展能力。三是管线质量高、临床价值明确。乙肝ASO管线国内领先，高血压项目入选国家重点研发计划颠覆性技术，两大管线均瞄准大体量慢病市场。四是团队经验丰富、执行力强。核心团队拥有30余年新药研发经验，完整参与过多款一类新药从研发到上市的全流程，团队稳定、配合默契。

在与南京市创投集团达成合作后，瑞孚医药整体发展明显提速：管线推进节奏加快，乙肝管线顺利完成毒理批次制备与动物药效、药代、安全性评价，高血压管线正式启动毒理研究，对外合作洽谈持续推进；资金保障更加扎实，本轮融资足额到位，叠加国家颠覆性技术专项经费支持，公司现金流可稳定覆盖至临床阶段，研发投入无后顾之忧；技术认可度持续提升，cLNA修饰的优势在多批次实验中得到充分验证，平台价值获得业内专家与资本方认可，为后续融资、对外合作奠定坚实基础。

“我们希望企业坚守原始创新、临床价值导向，依托南京一流的生物医药产业基础、高校科研资源与人才优势，持续深耕小核酸药物研发，将南京的源头创新成果转化为惠及千万患者的国产新药。”该负责人称。

“瑞孚”这个中文名，源自公司的英文名“Redfield”——意为“红土地”。这背后是一段跨越半个世纪的家族记忆。20世纪70年代，沈小宁全家居住在云南文山。他在那里一直生活到11岁，这片赤红的土地，成为他一生无法割舍的精神原乡。“红土地”承载着沈小宁对故土的眷念，也寓意着扎根大地、厚积薄发的创业信念。

“我希望把瑞孚医药带到一定的发展高度，然后交给年轻人接班。”沈小宁表示，小核酸领域还处在早期发展阶段，未来10年到20年都有巨大潜力。团队选择了一条正确但富有挑战的赛道，剩下的唯有全力以赴。

来源：南京市创投集团

审核：薛瑶

发布：尤异